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研究業績

研究業績(概要)

  1. 論文(査読あり):26報(うちCorresponding Author分:7報)
  2. 引用数:159←104(うちCorresponding Author分:93←36)(2013/01/18←2011/02/01)
  3. 論文(査読なし):2報
  4. 著書:2冊
  5. 科研費(代表):4課題(25,200千円)
  6. 科研費(分担):2課題(1,150千円)
  7. 研究助成金など:9課題(8,350千円)

主要論文(引用数は2013/01/18現在) ☆は山口がCorresponding Authorの論文

 

Structural insights into the subclass B3 metallo-β-lactamase SMB-1 and the mode of inhibition by the common metallo-β-lactamase inhibitor mercaptoacetate

J. Wachino, Y. Yamaguchi, S. Mori, H. Kurosaki, Y.Arakawa, K. Shibayama

Antimicrob. Agents Chemother., 57(1), 101-109 (2013)
引用数:0

◆メタロ-β-ラクタマーゼSMB-1のX線結晶構造解析(分解能1.6-A)
◆PDBコード:3VPE (native), 3VQZ (complex)
◆SMB-1の構造と他のメタロ-β-ラクタマーゼ(L1, BJP-1など)の構造を重ね合わせて比較した結果、SMB-1のN末端が他のメタロ-β-ラクタマーゼより短いために、基質であるβ-ラクタム剤を幅広く受け入られることがわかった
◆SMB-1の活性を阻害する化合物(メルカプト酢酸)とSMB-1複合体の構造解析を行い、その化合物の結合様式を解明した

Crystallization and preliminary X-ray analysis of the subclass B3 metallo-β-lactamase SMB-1 that confers carbapenem resistance

J. Wachino, Y. Yamaguchi, S. Mori, Y. Yamagata, Y. Arakawa,
K. Shibayama

Acta Crysta. F68, 343-346 (2012)
引用数:0

Metal preference of Zn(II) and Co(II) for the dinuclear metal binding site of IMP-1 metallo-β-lactamase and spectroscopic properties of Co(II)-substituted IMP-1 with mercaptoacetic acid
Y. Yamaguchi, K. Imamura, A. Sasao, E. Murakami, Y. Arakawa, H. Kurosaki MedChemComm., 2, 720-725 (2011)
引用数:1

A demetallation method for IMP-1 metallo-β-lactamase with restored enzymatic activity upon addition of metal ion(s)
Y. Yamaguchi, S. Ding, E. Murakami, K. Imamura, S. Fuchigami, R.Hashiguchi, K. Yutani, H. Mori, S. Suzuki, Y. Arakawa, H. Kurosaki

ChemBioChem, 12(13), 1979-1983 (2011)
引用数:2

Structure of metallo-β-lactamase IND-7 from a Chryseobacterium indologenes clinical isolate at 1.65-A resolution
Y. Yamaguchi, N. Takashio, J. Wachino, Y. Yamagata, Y. Arakawa, K. Matsuda, H. Kurosaki J. Biochem., 147(6), 905-915 (2010)
引用数:2

◆メタロ-β-ラクタマーゼIND-7のX線結晶構造解析(分解能1.65-A)
◆PDBコード:3L6N
◆活性中心に2つのZn(II)イオン(Zn1とZn2:Zn2は占有率0.7だった)
◆Zn2結合型(0.7)とZn2非結合型(0.3)の構造を解明→活性中心近傍のArg121が影響を与えた
◆他のメタロ-β-ラクタマーゼの活性中心とは違い、Zn1は歪んだ三角両錐型構造、Zn2は四面体構造の配位環境→活性中心近傍の水素結合ネットワークの違いが影響を与えた

Structure of AmpC β-lactamase (AmpC^D) from an Escherichia coli clinical isolate with a tripeptide deletion (Gly286-Ser287-Asp288) in the H10 helix
Y. Yamaguchi, G. Sato, Y. Yamagata, Y. Doi, J. Wachino, Y. Arakawa, K. Matsuda H. Kurosaki Acta Crysta., F65, 540-543 (2009)
引用数:2

◆Class C β-ラクタマーゼAmpC^DのX線結晶構造解析(分解能1.7-A)
◆PDBコード:2ZJ9
◆AmpC^DはAmpCより3つのアミノ酸(Gly286-Ser287-Asp288)が欠損して基質認識の範囲が広くなった酵素
◆AmpCではAsn289-Asn294はαへリックス(H10)を構成しているが、AmpC^Dは3つのアミノ酸が欠損することでαへリックスが崩壊→活性中心が広くなった

Crystallographic investigation of the inhibition mode of a VIM-2 metallo-β-lactamase from Pseudomonas aeruginosa by a mercaptocarboxylate inhibitor
Y. Yamaguchi, W. Jin, K. Matsunaga, S. Ikemizu, Y. Yamagata, J. Wachino, N. Shibata, Y. Arakawa, H. Kurosaki J. Med. Chem., 50(26), 6647-6653 (2007)
引用数:30

◆メタロ-β-ラクタマーゼVIM-2とチオール基とフェニル基を有するVIM-2阻害剤(PhenylC3SH)との複合体のX線結晶構造解析(分解能2.3-A)
◆PDBコード:2YZ3
◆PhenylC3SHのチオール基は、VIM-2の活性中心にある2つのZn(II)イオンに架橋して配位していた
◆PhenylC3SHのフェニル基は、活性中心のそばにあるヘアピンループの根元にあるTyr67と疎水結合をしていた
◆PhenylC3SHのカルボキシル基は、Asn233と水素結合していた

Probing, inhibition, and crystallographic characterization of metallo-β-lactamase (IMP-1) with fluorescent agents containing dansyl and thiol groups
H. Kurosaki, Y. Yamaguchi, H. Yasuzawa, W. Jin, Y. Yamagata, Y. Arakawa ChemMedChem, 1(9), 969-972 (2006)
引用数:10
◆メタロ-β-ラクタマーゼIMP-1とチオール基とダンシル基を有するIMP-1蛍光検出試薬(DansylC4SH)との複合体のX線結晶構造解析(分解能2.4-A)
◆PDBコード:2DOO
◆DansylC4SHのチオール基は、IMP-1の活性中心にある2つのZn(II)イオンに架橋して配位していた
◆DansylC4SHのダンシル基は、活性中心のそばにあるヘアピンループの先端のTrp64と疎水結合をしていた
Probing the role of Asp120(81) of metallo-β-lactamase (IMP-1) by site-directed mutagenesis, kinetic studies and X-ray crystallography
Y. Yamaguchi, T. Kuroki, H. Yasuzawa, T. Higashi, W. Jin, A. Kawanami, Y. Yamagata, Y. Arakawa, M. Goto, H. Kurosaki J. Biol. Chem., 280(21), 20824-20832 (2005)
引用数:20

◆メタロ-β-ラクタマーゼIMP-1の活性中心にあるAsp120の変異体(D120AとD120E)のX線結晶構造解析(分解能D120A:2.0-A、D120E:3.0-A)
◆PDBコード:D120A(1WUO)、D120E(1WUP)
◆D120AとD120Eの速度論的解析により、Asp120は触媒活性および基質結合に重要なアミノ酸残基であることがわかった
◆D120AとD120EのStopped-Flow法による速度論的解析により、D120Eは基質の加水分解物をプロトン化して再結合することが分かった
◆D120Aは、リン酸イオンで阻害を受けることが分かった
◆D120AとD120Eの結晶構造より、速度論的解析で表れたNative IMP-1と違った挙動を説明することができた

Irreversible inhibition of metallo-β-lactamase (IMP-1) by 3-(3-mercaptopropionylsulfanyl)propionic acid pentafluorophenyl ester
H. Kurosaki, Y. Yamaguchi, T. Higashi, K. Soga, S.Matsueda, H.Yumoto, S. Misumi, Y. Yamagata, Y. Arakawa, M. Goto Angew. Chem. Int. Ed., 44, 3861-3864 (2005)
引用数:21

◆メタロ-β-ラクタマーゼIMP-1と良い離脱基とチオール基を有するIMP-1非可逆阻害剤MPAPとの複合体のX線結晶構造解析(分解能2.6-A)
◆PDBコード:1VGN
◆MPAPのチオール基は、IMP-1の活性中心にある2つのZn(II)イオンに架橋して配位していた
◆MPAPの良い脱離基が脱離し、IMP-1のLys224と共有結合していた
◆MPAPがIMP-1を非可逆的に阻害することは、速度論的解析、MALDI-TOF MS測定においても証明できた

Dependence of hydrolysis of β-lactams with a zinc(II)-β-lactamase produced from Serratia marcescens (IMP-1) on pH and concentration of zinc(II): Dissociation of Zn(II) from IMP-1 in acidic medium
M. Goto, H. Yasuzawa, T. Higashi, Y. Yamaguchi, A. Kawanami, S. Mifune, H. Mori, H. Nakayama, K. Harada, Y. Arakawa Biol. Pharm. Bull., 26, 589-594 (2003)
引用数:5
◆メタロ-β-ラクタマーゼIMP-1の加水分解活性に対するpH依存性などの速度論的解析を行った
◆IMP-1はpHが下がると、活性中心にあるZn(II)イオンリガンドがプロトン化されることによりZn(II)イオンが脱離して活性が低下することが分かった
◆pHを下げた環境でZn(II)イオンを添加すると、IMP-1の加水分解活性が回復した

 

その他論文等(引用数は2011/02/01現在)

◯論文(査読あり)

Crystal structure of chlorobis(R-1-pyridine-2-ylethylamine)copper(II) chloride
H. Kurosaki, K. Matsuda, N. Yamakawa, Y. Yamaguchi T. Chavez-Gil
Anal. Sci., 24, x305-x306 (2008)
引用数:0

(1)H-NMR study of ternary platinum(II) complexes with N-(1-Naphtyl)methyl-1,2-ethanediamine or N-(9-anthrylmethyl)-1,2-ethanediamine and bipyridine or phenanthroline and restricted single bond rotation due to aromatic-aromatic ring interaction
N. Yamakawa, M. Sumimoto, T. Matsumoto, K. Yuto, Y. Yoshikawa, M. Goto, Y. Yamaguchi, H. Kurosaki
Chem. Pharm. Bull., 56(1) 64-69 (2008)
引用数:0

Selective crystallization of metastable form IV polymorph of Tolbutamide in the presence of 2,6-di-o-methyl-β-cyclodextrin in aqueous solution
Yoh Sonoda, Fumitoshi Hirayama, Hidetoshi Arima, Yoshihiro Yamaguchi, Wolfram Saenger, Kaneto Uekama
Crystal Growth & Design, 6(5), 1181-1185 (2006)
引用数:18

Prominent Solubilizing Effect of 2-Hydoxypropyl-β-cyclodextrin on a New Thiazolidine Derivative (FPFS-410) with Antidiabetic and Lipid-lowering Activities through Inclusion Complex Formation 
T. Hara, F. Hirayama, H. Arima, Y. Yamaguchi, K. Uekama
J. Incl. Phenom. Macrocycl. Chem., 56, 135-139 (2006)
引用数:?

Improvement of Solubility and Oral Bioavailability of 2-(N-Cyanoimino)-5-{(E)-4-styrylbenzylidene}-4- oxothiazolidine (FPFS-410) with Antidiabetic and Lipid-lowering Activities in Dogs by 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin
T. Hara, F. Hirayama, H. Arima, Y. Yamaguchi, K. Uekama
Chem. Pharm. Bull., 54(3), 344-349 (2006)
引用数:6

Cyclodextrin-based isolation of Ostwald's metastable polymorphs occurring during crystallization
Y. Sonoda, F. Hirayama, H. Arima, Y. Yamaguchi, W. Saenger, K. Uekama
Chem. Commun., (5), 517-519 (2006)
引用数:8

Synthesis and spectroscopic properties of a nickel(II) complex with a chiral N,N,N’-tri(2-pyridylmethyl)-S-2-(aminomethyl) piperidine = S-P3pipda
H. Kurosaki, H. Koike, S. Omori, Y. Okuno, Y. Ogata, Y. Yamaguchi
Inorg. Chem. Commun., 8, 437-440 (2005)
引用数:1

Mechanism of formation of iron(II) complexes with pentadentate ligands via C-C bond formation between trans-[Fe(2,4-bis(2-pyridylmethylimino)pentane)(MeCN)2][ClO4]2・MeCN and various nitriles 
H. Kurosaki, Y. Ishikawa, T. Ishihara, T. Yamamoto, Y. Yamaguchi, M. Goto
Dalton Trans., 1086-1092 (2005)
引用数:3

Comparative study of the inhibition of metallo-β-lactamase (IMP-1 and VIM-2) by thiol compounds that contain a hydrophobic group
W. Jin, Y. Arakawa, H. Yasuzawa, T. Taki, R. Hashiguchi, K. Mitsutani, A. Shoga, Y. Yamaguchi, H. Kurosaki, N. Shibata, Michio Ohta, M. Goto 
Biol. Pharm. Bull., 27, 851-856 (2004)
引用数:10

Crystal structure of copper(II) complex of N-anthracen-9-ylmethyl-N,N',N'-tris-pyridin-2-ylmethyl-ethane-1,2-diamine 
H. Kurosaki, Y. Ishikawa, T. Yamamoto, Y. Yamaguchi, M. Goto
Anal. Sci., 20, x93-x94 (2004)
引用数:0

Crystal structure of a dincelar zinc(II) complex of 2-[(bis(1-hydroxy-4-nirobenzyl)-aminoethyl)]pyridine
H. Kurosaki, H. Yoshida, Y. Yamguchi, M. Goto
Anal. Sci., 20, x113-x114 (2004)
引用数:1

Crystal structure of zinc(II) complex of HNE, N-(4-nitro-2-hydroxy)phenylmethyl-N-(2-pyridylethyl)-N-(pyridylmethyl)amine
H. Kurosaki, H. Yoshida, Y. Yamaguchi, M. Goto
Anal. Sci., 20, x145-x146 (2004)
引用数:0

Synthesis, characterization, and crystal structure of the copper(II) complex of the optical active polypyridylmethylamine ligand: N,N,N'-tris(2-pyridylmethyl)-S-2-(aminomethyl)piperidine = S-P3pipda
H. Kurosaki, H. Koike, S. Omori, Y. Ogata, Y. Yamaguchi, M. Goto 
Inorg. Chem. Commun., 7, 1229-1232 (2004)
引用数:6

Detection of metallo-β-lactamase (IMP-1) by fluorescent probes having dansyl and thiol groups
H. Kurosaki, H. Yasuzawa, Y. Yamaguchi, W. Jin, Y. Arakawa, M. Goto 
Org. Biomol. Chem., 1, 17-20, (2003)
引用数:13

◯論文(査読なし)

メタロ-β-ラクタマーゼ(IMP-1)の非可逆的阻害剤の開発
山口佳宏, 黒崎博雅
日本結晶学会誌, 48 259-264 (2006)

β-ラクタム剤耐性菌が産生するメタロ-β-ラクタマーゼの三次元構造に立脚した非可逆的阻害剤の開発
山口佳宏
The Japanese Journal of Antibaiotics, 59(1), 51-56 (2006)

◯著書

スタンダード薬学シリーズ2 物理系薬学Ⅳ 演習編
市川 厚 他
分担:第Ⅰ部12章(SBO72~76, 演12・1~12・4, 12・7~12・9)(p88-93、p100-101)
東京化学同人, 20080507

スタンダード薬学シリーズ2 物理系薬学Ⅰ 物質の物理的性質(第2版)
市川 厚 他
分担:第Ⅳ部12章(SBO76, 80, 81)(p265~270、p276~p281)
東京化学同人, 20110329

競争的外部資金

◯科研費(代表)

平成24-25年度科学研究費補助金 若手研究(B)
メタロ-β-ラクタマーゼに普遍的に結合する未知化合物の物理化学的解析と創薬展開
交付額:3,400千円

平成19-20年度科学研究費補助金 特定領域研究
細菌の多剤耐性化に関与するインテグラーゼの結晶構造と基質-酵素相互作用の解析
交付額:4,300千円

平成18-19年度科学研究費補助金 若手研究(B)
ファージディスプレイ法によるメタロ-β-ラクタマーゼのペプチド阻害剤の網羅的探索
交付額:3,300千円

平成16-17年度科学研究費補助金 基盤研究(B)(2)一般(2004/09/28以降)
メタロ-β-ラクタマーゼ:基質特異性における広さの構造的基盤と阻害剤の理論的開発
交付額:14,200千円

◯科研費(分担)

平成24-25年度科学研究費補助金 挑戦的萌芽研究
メタロ-β-ラクタマーゼ産生薬剤耐性菌を蛍光で捉えるためのプローブ開発
代表者:黒崎 博雅
分担金:400千円(平成24-25年度)

平成21-23年度科学研究費補助金 基盤研究(C)
β-ラクタム剤不活化酵素メタロ-β-ラクタマーゼを標的とする特異的阻害剤の創製
代表者:黒崎 博雅
分担金:1,050千円

◯研究助成金など

平成24-25年度宇宙環境を利用した高品質タンパク質結晶生成(第6回実験)と精密立体構造の解析 独立行政法人宇宙航空研究開発機構
交付額:300千円

平成23-24年度宇宙環境を利用した高品質タンパク質結晶生成(第5回実験)と精密立体構造の解析 独立行政法人宇宙航空研究開発機構
交付額:250千円

平成23年度宇宙環境を利用した高品質タンパク質結晶生成(第4回実験)と精密立体構造の解析 独立行政法人宇宙航空研究開発機構
交付額:500千円

平成18年度旭硝子財団研究助成(第1・奨励) 財団法人 旭硝子財団
金属置換によるメタロ-β-ラクタマーゼの反応場の制御と基質-酵素複合体のX線結晶構造解析
交付額:1,800千円

2006年度武田科学振興財団薬学系研究奨励 財団法人 武田科学振興財団
In silicoと熱測定を併用した基質アナログ型メタロ-β-ラクタマーゼ阻害剤探索
交付額:2,000千円

第7回日本抗生物質学術協議会奨励賞 財団法人 日本抗生物質学術協議会
β-ラクタム剤耐性菌が産生するメタロ-β-ラクタマーゼの三次元構造に立脚した非可逆的阻害剤の開発
交付額:1,000千円

第31回大山健康財団学術研究助成金 財団法人 大山健康財団
構造を利用したChryseobacterium indologenesが産生するメタロ-β-ラクタマーゼ(IND)阻害剤の開発
交付額:1,000千円

平成16年度熊薬研究助成金-基礎および学術的研究に対する助成- 熊薬研究助成会
新興のβ-ラクタム耐性菌が産生するβ-ラクタマーゼのX線結晶構造解析とその阻害剤設計
交付額:500千円

2002年度佐川先端科学研究助成 財団法人佐川先端科学技術振興財団
新興薬剤耐性菌が産生するメタロ-β-ラクタマーゼ(IMP-1)の加水分解機構解析による阻害剤の開発
交付額:1,000千円

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